Synopsis Rouge et Bleu:

L'action de Pokémon Rouge et Bleu se déroule dans la région fictive de Kanto, inspirée de la région de Kantō sur l'île de Honshū, au Japon. Elle est constituée de dix villes peuplées par des humains et de routes terrestres ou maritimes qui les relient entre elles. Chaque zone géographique de la région est habitée par différentes espèces de créatures appelées Pokémon (abréviation de « pocket monsters », « monstres de poche » en anglais), chacune des 150 espèces possédant une zone de répartition différente.
Le protagoniste silencieux de Pokémon Rouge et Bleu est un jeune garçon du nom de Redqui vit au Bourg Palette. Alors qu'il s'est aventuré dans les hautes herbes à la sortie du bourg, une voix l'interpelle. Le professeur Chen (Oak), un célèbre chercheur Pokémon, lui explique que des Pokémon sauvages vivent dans les hautes herbes et que les rencontrer, seul, peut être dangereux. Il emmène le personnage à son laboratoire où celui-ci retrouve son ami d'enfance, Bluele petit-fils du professeur, qui se révèlera être un rival dans la quête du joueur. Le joueur et son rival doivent alors choisir un « Pokémon de départ » pour leurs voyages parmi les trois proposés par le professeur Chen. Les deux garçons peuvent choisir entre Bulbizarre, Salamèche et Carapuce (Bulbasaur, Charmander et Squirtle). Le rival défie ensuite immédiatement le joueur dans un combat où s'affrontent leurs deux Pokémon de départ ; il continuera de combattre le héros tout au long de son aventure.
Le joueur entame alors une quête à travers Kanto, capturant des Pokémon sauvages, les entraînant et combattant avec ceux des autres dresseurs Pokémon, avec pour but de d'obtenir le titre de « Maître Pokémon ». Pour cela, il rencontrera dans certaines villes des établissements spéciaux appelées « arènes », à l'intérieur desquelles demeure un Champion que le joueur devra battre dans un combat Pokémon pour obtenir un badge. Une fois les huit badges acquis, le joueur sera autorisé à combattre la Ligue Pokémon, qui se compose des meilleurs dresseurs de Pokémon de la région. Le héros devra défaire les quatre membres de la Ligue puis, in fine, son rival pour devenir Maître Pokémon.
Tout au long du jeu, le joueur devra combattre les forces de la Team Rocket, une organisation criminelle qui vole les Pokémon. Le huitième et dernier Champion s'avérera être Giovanni, le chef de la Team Rocket ; sa défaite face au joueur marque la fin de l'organisation.