Synopsis Noir et Blanc

L'histoire prend place dans la région fictive d'Unys, inspirée sur la ville de New York aux États-Unis. Elle comporte un total de dix villes reliées entre elles par des routes. Certaines zones ne sont accessibles que quand le joueur apprend une capacité spéciale à son Pokémon.
En fonction du sexe choisi, le protagoniste de Pokémon Version noire et Blanche est soit un jeune garçon appelé Ludwig, soit une jeune fille du nom de Ludvina, vivant à Renouet. Le protagoniste reçoit dans sa chambre avec ses amis d'enfance Bianca et Tcheren de la part du professeur Keteleeria, un paquet cadeau contenant trois « Pokémon de départ ». Le joueur peut choisir parmi Vipélierre, Gruikui et Moustillon (Snivy, Tepig et Oshawott). Les deux partenaires, et non plus un rival, du joueur choisissent les Pokémon restant. Après avoir décidé de leur Pokémon, les deux partenaires décident de défier le joueur l'un après l'autre; ils continueront à le défier et à l'aider tout au long de l'aventure.
Le joueur entame alors une quête à travers Unys, capturant les Pokémon sauvages, les entraînant et combattant avec ceux des autres dresseurs Pokémon, avec pour but d'obtenir le titre de « Maître Pokémon ». Pour cela, il rencontrera dans certaines villes des établissements spéciaux appelées « arènes », à l'intérieur desquelles demeure un champion que le joueur devra battre dans un combat Pokémon pour obtenir un badge. Une fois les huit badges acquis, le joueur sera autorisé à combattre la Ligue Pokémon, qui se compose des meilleurs dresseurs de Pokémon de la région.
Tout au long de l'aventure, le joueur devra déjouer les plans de la Team Plasma, une organisation secrète militant pour la libération des Pokémon envers leur dresseur. La quête principale se termine avec la chute de N et de son parrain Ghetis qui souhaitaient dominer le monde.